Диагностика и лечение синдрома Ретта

Синдром Ретта это прогрессирующее дегенеративное заболевание центральной нервной системы (ЦНС) вероятно генетического происхождения. Болеют преимущественно девочки. В 1966 г. австрийский ученый A. Rett описал 31 девочку у которых отмечалась регрессия психического развития, аутистичное поведение, утрата целе­направленных движений и появление различных моторных стереотипий.

Этиология и патогенез

Учитывая данные современных методов исследования и собранные анамнестические и катамнестические данные по синдрому Ретта, можно смело сказать, что синдром Ретта носит генетическую природу. Так, абсолютное большинство страдающих данной патологией приходится на девочек. Описано всего несколько случаев синдрома Ретта у мальчиков. Также нельзя забывать, что уровень кровнородственных браков в родословных больных людей, составляющий 2,4% по сравнению с частотой их в популяции, равной 0,5%.Основная масса исследователей единодушна в том, что в развитии патологии большую роль играют наследственные факторы, но нет единогласного мнения о механизме наследования синдрома Ретта. Базируясь на генеалогических данных предложено несколько гипотез. На данный момент общепринятой является гипотеза о синдроме Ретта как о Х-сцепленном доминантном заболевании с летальным внутриутробным исходом у гемизиготных мальчиков (в связи с чем процент мальчиков с синдромом Ретта крайне низкий). Анализ морфологических изменений при синдроме Ретта указывает на замедление развития мозга после рождения и остановку его роста к 4-летнему возрасту. Выявлено замедление роста тела и отдельных органов (сердца, печени, почек, селезенки).

Распространенность

Частота его относительно высока — 1:10 000 девочек. В мире опи­сано более 20 тыс. случаев заболевания; основная масса из которых является спорадическими и только менее 1% являются семейными. При изучении близнецов показана конкордантность по синдрому Ретта монозиготных и дискордантность дизиготных пар. В сельских регионах отмечается некоторое повышение встречаемости синдрома Ретта, что может быть связано с существующими ареалами обитания. Такая концентрация заболева­ния наблюдается в Норвегии, Италии, Албании и Венгрии.

Клиника

В анте и перинатальном периодах, в первом полугодии жизни развитие чаще всего расценивается как нормальное или темповая задержка психомоторного развития. Вместе с тем часто отмечается врожденная мышечная гипотония и незначительное отставание в становлении основных двигательных навыков. Дебют заболевания от 4 мес. до 2,5 лет, основной пик заболевания проявляется в возрасте от 6 мес. до 1,5 года. Описывая психопатологический процесс при синд­роме Ретта, одни авторы говорят о «дементировании», другие — о неравномерности психических нарушений.

В течение заболевания выделяют 4 стадии:

I стадия (возраст ребенка 6—12 мес.): слабость мышечного тонуса, замедление роста в длину кистей, стоп, окружности головы.

II стадия (возраст 12—24 мес.): атаксия туловища и походки, ма­шущие и подергивающие движения рук, необычные перебирания пальцами.

III стадия: утрата ранее приобретенных навыков, способности к игре, коммуникациям.

IV стадия: распад речи, возникновение эхолалий, неправильное употребление местоимений.

Первая стадия — стагнация. Включает остановку или снижение темпов психомотор­ного развития ребенка, замедление роста окружности головы, снижение или потерю интереса к играм, умеренно выраженную диффузную мышечную гипотонию.

Вторая стадия — регресса нервно-психического развития — в этот период отмечаются приступы беспокойства и на­рушения сна. В короткий промежуток времени (обычно это несколько недель) ребенок утрачивает большинство ранее приобретенных навыков, перестает говорить. Иногда эту стадию могут интерпретировать как аутизм. Одновременно, появляются различные стереотипные движения, например: по типу «мытья рук», их сжимания, сосание и кусание рук, постукивание ими по груди и лицу, нарастают явления атаксии и апраксии. Утрачивается способность ходить, в следствии потери равновесия. У большинства появляется аномальное дыхание в виде ап­ноэ длительностью до 1—2 мин, которая сменяется периодами гипервентиляции. Подобные дыха­тельные нарушения возникают в период бодрствования и прекращаются во время сна. Так в 50—80% случаев у пациентов с синдромом Ретта возникают эпилептические припадки различных типов, которые часто являются резистентными к проводимой противоэпилептической (антиконвульсантной) терапии. Основную массу приступов составляют генерализованные тонико-клонические припадки, сложные и простые парциальные приступы (судороги).

После фазы регресса наступает третья стадия — которая обозначается как псевдостационарная, она охватывает период дошкольного и раннего школьного возраста. В этот период состояние детей с синдромом Ретта является относительно стабильным. Главными и ведущими симптомами в этот период течения заболевания являются плохо купируемые эпилептические приступы, тяжелая умственная отсталость и выраженные экстрапирамидные расстройства.

В конце первого десятилетия жизни начинается четвертая стадия — прогрессирования двигательных нарушений. В период течения последней стадии синдрома Ретта пациенты утрачивают способность двигаться, у них увеличивается мышечный тонус и нарастает мышечная атрофия, появляются вторичные деформации (сколиоз, вазомоторные расстройства). Харак­терно отставание в росте без задержки полового созревания. Имеется тенденция к развитию кахексии. Судорожные приступы редкие. У больных с синдромом Ретта на фоне тотального распада всех сфер деятельности наиболее длительно сохраняются эмоциональ­ное общение и привязанности, соответствующие уровню их психи­ческого развития.

Далее разберем подробнее часть наиболее важных клинических признаков синдрома Ретта.

Движение рук. Утрата целенаправленных движений рук, таких как манипулирование игрушками, держание бутылочки, происходит чаще в возрасте 6-8 месяцев, но иногда они сохраняются до 3-4 лет. Также появляются отличительные стереотипные движения рук, которые наблюдаются почти все время, пока пациент бодрствует. Чаще эти движения напоминают «мытье рук», их сжимание, стискивание, хлопки обычно на уровне груди, лица, иногда за спиной. Другими стереотипными движениями могут быть сосание или кусание рук, постукивание ими по груди или лицу. Стереотипные движения рук имеются практически во всех случаях заболевания и обычно расцениваются как наиболее характерные признаки синдрома Ретта.

«Приобретенная или вторичная» микроцефалия. При рождении окружность головы больных синдромом Ретта соответствует норме. Но Вов время дебюта заболевания отмечается остановка роста головы связанное с замедлением и уменьшением роста мозга.

Познавательная деятельность. Пациенты с синдромом Ретта обладают ограниченными интеллектуальными, речевыми и адаптивными способностями. Для того, чтобы оценить когнитивные функции используются стандартные психологические тесты, способные выявить отставание умственного развития.

Атаксия и апраксия. Нарушения целенапрвленных движений возникающих в следствии нарушения синергизма между группами мышц сгибателей и разгибателей - атаксия и нарушения планирования действий (апраксия) могут охватывать мышцы туловища и конечностей. При данных расстройствах движения выглядят как резкие, толчкообразные и дисметричные движения.

Дыхательные расстройства. При синдроме Ретта возникают нарушения дыхания в виде чередующихся приступов апноэ которые могут достигать 1-2 минут с периодами гипервентиляции. Данные нарушения возникают только во время бодрствования и вероятно связанны с нейропсихологическими факторами.

Судороги. Большая часть, а именно 50-80% больных с синдромом Ретта страдают от эпилепсии. Эпилептические приступы при синдроме Ретта имеют разнообразное клиническое проявление, наиболее часто это генерализованные тонико-клонические приступы (припадки), сложные и простые парциальные судороги, иногда дроп-атаки. Эпилептические приступы возникают с различной частотой, особой характеристикой эпилептических приступов при синдроме Ретта является их резистентное (не купируются или плохо поддаются противосудорожной терапии) течение, но по мере развития заболевания приступы могут носить редкий характер. Также у пациентов часто имеют место резкие непроизвольные движения – миоклонии, которые могут расцениваться как эпилептические. Для дифференциальной диагностики эпилептических и не эпилептических пароксизмов пациентам необходимо проводить видео- ЭЭГ-мониторинг, который позволяет доказать, что перечисленные симптомы не связаны с эпилептическими приступами.

Сколиоз. Это искривление позвоночника является следствием дистонии мышц спины (чаще возникает по мере роста ребенка).

Диагностика

Диагноз синдрома Ретта основывается на выявлении типичной клинической картины. Так Международной ассоциацией по изучению синдрома Ретта была разработана и предложена группа диагностических критериев, разделенных на необходимые, дополнительные и исключающие критерии. Классическая форма синдрома Ретта может быть диагностирована, только если пациент имеет все необходимые критерии. Вторая группа состоит из дополнительных критериев, которые не являются обязательным для постановки диагноза. Третья группа — исключающие критерии, одного из которых достаточно, чтобы отвергнуть синдром Ретта у пробанда. Диагноз считается предварительным до двух-пятилетнего возраста, и только при лабораторной диагностике является подтвержденным.

Диагностические критерии синдрома Ретта по Е, Trevathan et al., 1998

Обязательные:

1) нормальный пре- и перинатальный периоды;

2) нормальное психомоторное развитие в течение первых 6— 18 мес. жизни;

3) нормальная окружность головы при рождении;

4) замедление роста головы в период от 5 мес. до 4 лет;

5) потеря приобретенных движений рук в возрасте от 6 до 30 мес., связанная по времени с нарушением общения;

6) глубокое повреждение экспрессивной и импрессивной речи, грубая задержка психомоторного развития;

7) стереотипные движения рук, напоминающие выжимание, стис­кивание рук, хлопки, «мытье рук», потирание их, появляющееся пос­ле потери целенаправленных движений;

8) появление нарушений походки (апраксии и атаксии) в возрасте 1—4 лет.

Дополнительные:

1) дыхательные расстройства (периодическое апное во время бодр­ствования, перемежающееся гипервентиляцией, аэрофагия);

2) судорожные припадки;

3) спастичность, часто сочетающаяся с дистонией и атрофией мышц;

4) сколиоз;

5) задержка роста;

6) гипотрофичные маленькие ступни;

7) ЭЭГ аномалии (медленный фоновый ритм и периодическое за­медление ритма до 3—5 Гц, описаны центральновисочные Spikes как при фрагильной Х-хромосоме и роландической эпилепсии).

Наконец, исключающими критериями относится очевидность внутриутробной задержки роста, органомегалия или другие признаки болезней накопления, ретинопатия или атрофия дисков зрительных нервов, микроцефалия при рождении, доказанное перинатальное повреждение мозга, метаболического или другого прогрессирующего неврологического заболевания, ЧМТ и нейроинфекции.

Иногда набор клинических признаков полностью не соответствует классическому течению синдрома Ретта. В подобных случаях их классифицируют либо как атипичные, либо как неполные формы заболевания синдрома Ретта, т.е. при этой форме у больного присутствует большинство, но не все из необходимых симптомов. Ранний дебют эпилептических приступов существенного не влияет на течение и прогноз болезни.

Компьютерная и магнитно-резонансня томография не дает клинически значимой дополнительной информации о поражении ЦНС при синдроме Ретта. Видео-ЭЭГ мониторинг необходим для дифдиагностики эпилептических и не эпилептических пароксизмов.

Прогноз и лечение

Клинико-лабораторная диагностика синдрома Ретта стала возможна последние 15-17 лет, поэтому прогноз при синдроме Ретта является недостаточно изученным. Многие пациенты погибают в детском и юношеском возрасте, обычно в результате осложнений, связанных с нарушением легких, дистрофии, иногда во время эпилептического статуса. Но небольшой процент больных достигает 20-30 летнего возраста. Многие из них парализованы, некоторые имеют сохранные двигательные функции.

Терапевтическая коррекция при синдроме Ретта очень бедная и ограниченная и сводится к симптоматическим средствам. По некоторым данным применяемая кетогенная диета (рацион питания с повышенным содержанием жиров и низким или полным отсутствием углеводов в рационе) или питание с повышенным содержанием жиров и частыми кормлениями может привести к некоторой стабилизации их состояния. При появлении эпилептических приступов возникает необходимость назначения антиконвульсантной терапии, подбирается в зависимости от приступов и характера изменений по данным ЭЭГ. Для коррекции нарушений сна предлагается использовать мелатонин. Лечебная физкультура (ЛФК) — один из действенных методов коррекции двигательных расстройств, включающий упражнения, направленные на поддержание гибкости и амплитуды движений конечностей.Также могут использоваться психологические программы для развития и сохранения оставшихся двигательных навыков и формирования на их основе общения.

Ю.С. Ширяев